Introdução de Produto
| Informações básicas sobre fluorcitosina |
| Visão geral Mecanismo de ação e resistência Farmacocinética e dosagem Toxicidade e efeitos colaterais Referências |
| Nome do Produto: | Fluorocitosina |
| Sinônimos: | 4-amino-5-flúor-2(1h)-pirimidinona;4-amino-5-flúor-2(1H)-pirmidinona;{{10} }fluorocistosina;5-fluorocitosina;5-fluoro-citosina;fluocitosina;4-Amino-5-Fluoro-2(1H)-pirimidina, Flucitosina, {{19} }FC;5-Fluorocitosina98% |
| CAS: | 2022-85-7 |
| MF: | C4H4FN3O |
| PM: | 129.09 |
| EINECS: | 217-968-7 |
| Categorias de Produtos: | Nucleotídeos e Nucleosídeos;Antifúngicos para pesquisa e uso experimental;Bioquímica;Reagentes químicos para pesquisa farmacológica;Nucleobases e seus análogos;Nucleosídeos, nucleotídeos e reagentes relacionados;Série de pirimidinas;Ácido fenilacético;cetona;Ácidos nucleicos;Bases e reagentes relacionados;Nucleotídeos;Aminas ;Heterociclos;PIRIMIDINA;Piridinas, Pirimidinas, Purinas e Pteredinas;API;amina |cetona| alquil flúor;GLUCOTROL;anticancerígeno;2022-85-7 |
| Arquivo mol: | 2022-85-7.mol |
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| Propriedades Químicas da Fluorocitosina |
| Ponto de fusão | 298-300 grau (dec.) (lit.) |
| densidade | 1,3990 (estimativa) |
| pressão de vapor | 0Pa a 25 graus |
| temperatura de armazenamento. | 2-8 grau |
| solubilidade | Moderadamente solúvel em água, ligeiramente solúvel em etanol (96 por cento) |
| forma | Pó Cristalino |
| pka | 3,26 (a 25 graus) |
| cor | Branco a quase branco |
| Solubilidade em água | 1,5g/100mL (25 ºC) |
| Confidencial | Sensível à luz |
| Merck | 14,4125 |
| BRN | 127285 |
| Classe BCS | 1 |
| Estabilidade: | Sensível à luz |
| InChIKey | XRECTZIEBJDKEO-UHFFFAOYSA-N |
| LogP | -10,36 a 22,1 graus e pH6.4-60,9 |
| Constante de dissociação | 2.74-100,71 a 21,4 graus |
| Referência de banco de dados CAS | 2022-85-7(Referência do banco de dados CAS) |
| Informação de Segurança |
| Códigos de perigo | Xn,T,Xi |
| Declarações de Risco | 40-36/37/38-63 |
| Declarações de segurança | 22-24/25-45-36/37-36/37/39-27-26 |
| WGK Alemanha | 2 |
| RTECS | HA6040000 |
| F | 10-23 |
| Nota de perigo | Tóxico/sensível à luz |
| Classe de Perigo | IRRITANTE, SENSÍVEL À LUZ |
| Código HS | 29335990 |
| Dados sobre substâncias perigosas | 2022-85-7(dados de substâncias perigosas) |
| Toxicidade | LD50 in mice (mg/kg): >2000 oralmente e sc; 1190 ip; 500iv (Grunberg, 1963) |
| Informações da FISPQ |
| Fornecedor | Linguagem |
|---|---|
| 2-Hidroxi-4-amino-5-fluoropirimidina | Inglês |
| Sigma Aldrich | Inglês |
| ACROS | Inglês |
| ALFA | Inglês |
| Uso e síntese de fluorocitosina |
| Visão geral | Uma pirimidina fluorada, 5-flucitosina (fluorocitosina; 5-FC, Fig. 1), foi inicialmente desenvolvida como um potencial agente anticancerígeno, mas não foi suficientemente eficaz no campo da quimioterapia do câncer[1]. Mais tarde, o 5-FC provou ser ativo na candidíase experimental e na criptococose em camundongos[2]e foi usado para tratar infecções humanas[3]. Além de sua atividade contra Candida e Cryptococcus, o 5-FC também possui atividade inibitória contra fungos causadores de cromoblastomicose[4]; entretanto, é ineficaz contra infecções causadas por fungos filamentosos. 5-FC tem uma alta prevalência de resistência primária em muitas espécies de fungos. Devido a esta resistência primária, 5-FC é usado principalmente em combinação com outros antifúngicos (principalmente anfotericina B, AmB) e mais recentemente foi investigado em combinação com outros agentes, incluindo fluconazol (FLU), cetoconazol (KTZ), itraconazol (ITRA), voriconazol (VORI) e equinocandinas (por exemplo, micafungina, MICA e caspofungina, CAS). É usado raramente como agente único. Flucitosina (5-FC) é um composto antimicótico sintético, sintetizado pela primeira vez em 1957. Não possui capacidade antifúngica intrínseca, mas após ser absorvido por células fúngicas suscetíveis, é convertido em 5-fluorouracil ( 5-FU), que é posteriormente convertido em metabólitos que inibem a síntese de RNA e DNA fúngico. A monoterapia com 5-FC é limitada devido ao desenvolvimento frequente de resistência. Em combinação com a anfotericina B, o 5-FC pode ser usado para tratar micoses sistêmicas graves, como criptococose, candidose, cromoblastomicose e aspergilose.  Figura 1 a estrutura química da Fluorocitosina |
| Mecanismo de ação e resistência | 5-FC é mais ativo contra leveduras, incluindo Candida, Torulopsis e Cryptococcus spp., e contra fungos demáceos que causam cromomicose (Phialophora e Cladosporium spp.) e Aspergillus spp.[5]As CIMs de {{0}}FC variam de 0,1 a 0,25 mg/L para essas espécies de fungos. Em Emmonsia crescentes, Emmonsia parva, Madurella mycetomatis, Madurella grisea, Pyrenochaeta romeroi, Cephalosporium spp., Sporothrix schenckii e Blastomyces dermatitidis, as CIMs variam de 100 a 1.000 mg/L.14 5-A FC também é ativa contra alguns protozoários, incluindo Acanthamoeba culbertsoni tanto in vitro como in vivo e Leishmania spp. em pacientes.[5] A atividade antimicótica de 5-FC resulta de sua rápida conversão em 5-fluorouracil (5-FU) pela enzima citosina desaminase, dentro de células fúngicas suscetíveis. Existem dois mecanismos envolvidos pelos quais o 5-fluorouracil exerce sua atividade antifúngica. O primeiro mecanismo inclui a conversão de 5-fluorouracil através de 5-fluorouridina monofosfato (FUMP) e 5-fluorouridina difosfato (FUDP) em 5-fluorouridina trifosfato (FUTP)[6]. O FUTP é ainda incorporado ao RNA fúngico no lugar do ácido uridílico; isso altera a aminoacilação do tRNA, perturba o pool de aminoácidos e inibe a síntese de proteínas[6]. O segundo mecanismo é o metabolismo de 5-FU em 5-fluorodesoxiuridina monofosfato (FdUMP) pela uridina monofosfato pirofosforilase[6]. FdUMP é um potente inibidor da timidilato sintase, que é uma enzima chave envolvida na síntese de DNA e divisão nuclear[7]. Assim, 5-FC atua interferindo no metabolismo da pirimidina e na síntese protéica na célula fúngica. Essa atividade resulta em lise e morte celular. A ocorrência de resistência com o uso de 5-FC tem sido amplamente descrita e impede o uso de 5-FC como agente único[8, 10]Dois mecanismos básicos de resistência podem ser distinguidos: (i) certas mutações podem resultar em uma deficiência nas enzimas necessárias para o transporte celular e captação de 5-FC ou para seu metabolismo (ou seja, citosina permease, uridina monofosfato pirofosforilase ou citosina desaminase );[9,11](ii) a resistência pode resultar do aumento da síntese de pirimidinas, que competem com os antimetabólitos fluorados do 5-FC e, assim, diminuem sua atividade antimicótica.[9]Foi demonstrado que a uridina monofosfato pirofosforilase defeituosa é o tipo de resistência 5-FC adquirida que ocorre com mais frequência em células fúngicas.[12]Normark & Schönebeck relataram que dois fenótipos diferentes de 5-cepas resistentes a FC podem ser reconhecidos:[10]cepas de classe de fenótipo de resistência 1 não são afetadas por 5-FC em altas concentrações (estas são as cepas totalmente (intrinsecamente) resistentes), enquanto aquelas da classe 2 são suscetíveis a 5-FC em baixas concentrações, mas, após longa exposição a 5-FC (mesmo em altas concentrações), desenvolve-se resistência (diz-se que são parcialmente resistentes ou que adquiriram resistência). O desenvolvimento de resistência nestas últimas estirpes resulta provavelmente da selecção de mutantes não susceptíveis, conduzindo a uma população resistente secundária.[9] A incidência de resistência ao 5-FC varia entre as espécies.20 Até 7–8% de cepas intrinsecamente resistentes são encontradas entre isolados de pré-tratamento de C. albicans, candida não especiada e Torulopsis glabrata. Em C. neoformans a incidência de resistência é menor (1–2%), mas em Candida spp. exceto C. albicans, é de 22%, devido à prevalência de espécies geralmente menos sensíveis, como Candida tropicalis e Candida krusei[13]. A incidência exata da resistência primária 5-FC não é clara. Diferentes investigadores relatam taxas que variam entre 8% e 44% para Candida spp.[14]. Os possíveis factores que contribuem para esta ampla variação incluem os métodos de susceptibilidade utilizados, factores locais que envolvem o uso de agentes antifúngicos e diferenças na prevalência de vários tipos de Candida spp.[14]. |
| Farmacocinética e dosagem | 5-O FC é absorvido muito rapidamente e quase completamente: 76–89% é biodisponível após administração oral.[16]Em pacientes com função renal normal, as concentrações máximas são atingidas no soro e em outros fluidos corporais em 1–2 horas.[15, 16]. 5-O FC penetra bem na maioria dos locais do corpo, incluindo fluidos cerebrospinal, vítreo e peritoneal, e nas articulações inflamadas, porque é pequeno e altamente solúvel em água e não se liga em grande parte às proteínas séricas[15-17]. 5-A FC é eliminada principalmente pelos rins e a depuração plasmática do medicamento está intimamente relacionada à depuração da creatinina[15, 17]. 5-O FC é apenas minimamente metabolizado no fígado. A eliminação renal ocorre por filtração glomerular; nenhuma reabsorção ou secreção tubular ocorre. A meia-vida da 5-FC é de cerca de 3 a 4 horas em pacientes com função renal normal, mas pode ser estendida até 85 horas em pacientes com insuficiência renal grave.[12, 16, 18]A insuficiência renal altera a farmacocinética do 5-FC, pois retarda a absorção, prolonga a meia-vida sérica e diminui a depuração[15]. O volume aparente de distribuição da 5-FC se aproxima do volume total de água corporal e não é alterado pela insuficiência renal. A dosagem deve ser ajustada em pacientes com insuficiência renal. Várias recomendações foram feitas[15-18]. Daneshmend & Warnock sugeriram as seguintes diretrizes para a administração de 5-FC a pacientes com insuficiência renal.[15]. In patients with a creatinine clearance of >40 mL/min, deve ser utilizada uma dose padrão de 37,5 mg/kg a cada 6 horas. Se o clearance de creatinina estiver entre 20 e 40 mL/min, a dose recomendada é de 37,5 mg/kg a cada 12 horas. Em pacientes com depuração de creatinina de<20 mL/ minute, the dose of 5-FC should be 37.5 mg/kg once daily. Finally, if the creatinine clearance is <10 mL/min, frequent determinations of 5-FC concentration should be used as guidance for the frequency of dosing. |
| Toxicidade e efeitos colaterais | 5-A FC é conhecida por ter alguns efeitos colaterais relativamente menores, como náuseas, vômitos e diarreia, mas também tem efeitos colaterais mais graves, incluindo hepatotoxicidade e depressão da medula óssea. Os efeitos colaterais gastrointestinais, os efeitos colaterais mais comuns e menos prejudiciais associados ao tratamento com 5-FC, incluem náusea, diarreia e, ocasionalmente, vômito e dor abdominal difusa. Eles ocorrem em aproximadamente 6% dos pacientes tratados com 5-FC[18]. Embora estes efeitos secundários geralmente não sejam graves; dois casos de colite ulcerosa e perfuração intestinal foram relatados[19]. A hepatotoxicidade pode ocorrer durante o 5-tratamento com FC. Na maioria dos casos, envolve aumentos nas concentrações séricas de transaminases e fosfatase alcalina.[20]. A incidência de hepatotoxicidade está entre 0 e 25%[20]. A toxicidade mais grave associada ao tratamento com 5-FC é a depressão da medula óssea. Houve vários relatos de leucocitopenia, trombocitopenia e/ou pancitopenia graves ou potencialmente fatais[21-23]. O mecanismo de toxicidade do 5-FC ainda não é totalmente compreendido. É provável que alguns dos efeitos secundários causados pela 5-FC, por exemplo hepatotoxicidade e depressão da medula óssea, sejam dependentes da dose, embora nem todos os relatórios apoiem esta teoria. Além disso, foi postulado que a conversão de 5-FC em certos metabólitos, especialmente 5-FU, poderia ser um dos mecanismos de desenvolvimento de toxicidade associada a 5-FC. |
| Referências |
Heidelberg C, Chaudhuri NK, Danneberg P et al. Pirimidinas fluoradas, uma nova classe de compostos inibidores de tumores. Natureza 1957; 179(4561): 663-666 Grunberg E, Titsworth E, Bennett M. Atividade quimioterápica de 5-fluorocitosina. Agentes Antimicrobianos Chemother 1963; 161:566–568 Borla D, Madoff MA. Tratamento de sepse por Candida e meningite por Cryptococcus com 5-fluorocitosina. Um novo agente antifúngico. JAMA 1968; 206(4): 830–832 Benson JM, Nahata MC. Uso clínico de agentes antifúngicos sistêmicos. Clin Pharm 1988; 7(6): 424-438 Scholer, HJ (1980). Flucitosina. Em Quimioterapia Antifúngica, (Speller, DCE, Ed.), pp. Wiley, Chichester. Waldorf AR, Polak A. Mecanismos de ação da 5-fluorocitosina. Agentes Antimicrobianos Chemother 1983; 23(1):79–85 Diasio RB, Bennett JE, Myers CE. Modo de ação da 5-fluorocitosina. Biochem Pharmacol 1978; 27(5):703–707 Polak, A. & Scholer, HJ (1975). Modo de ação da 5-fluorocitosina e mecanismos de resistência. Quimioterapia 21, 113–30. Polak, A. (1977). 5-Status atual da fluorcitosina com referências especiais ao modo de ação e resistência aos medicamentos. Contribuições para Microbiologia e Imunologia 4, 158–67. Normark, S. & Schönebeck, J. (1973). Estudos in vitro de resistência à 5-fluorocitosina em Candida albicans e Torulopsis glabrata. Agentes Antimicrobianos e Quimioterapia 2, 114–21. Fasoli, M. & Kerridge, D. (1988). Isolamento e caracterização de mutantes resistentes à fluoropirimidina em duas espécies de Candida. Anais da Academia de Ciências de Nova York 544, 260–3. Francis, P. & Walsh, TJ (1992). Evolução do papel da flucitosina em pacientes imunocomprometidos: novos insights sobre segurança, farmacocinética e terapia antifúngica. Doenças Infecciosas Clínicas 15, 1003–18. Medoff, G. e Kobayashi, GS (1980). Estratégias no tratamento de infecções fúngicas sistêmicas. New England Journal of Medicine 302, 145–55. Armstrong, D. & Schmitt, HJ (1990). Drogas mais antigas. Em Quimioterapia para Doenças Fúngicas, (Ryley, JF, Ed.), pp. Springer-Verlag, Berlim. Daneshmend, TK e Warnock, DW (1983). Farmacocinética clínica de antifúngicos sistêmicos. Farmacocinética Clínica 8, 17–42. Cutler, RE, Blair, AD e Kelly, MR (1978). Cinética da flucitosina em indivíduos com função renal normal e prejudicada. Farmacologia Clínica e Terapêutica 24, 333–42. Block, ER, Bennett, JE, Livoti, LG, Klein, WJ, MacGregor, RR e Henderson, L. (1974). Flucitosina e anfotericina B: efeitos da hemodiálise na concentração e depuração plasmática. Estudos no homem. Anais de Medicina Interna 80, 613–7. Schönebeck, J., Polak, A., Fernex, M. & Scholer, HJ (1973). Estudos farmacocinéticos sobre o agente antimicótico oral 5-fluorocitosina em indivíduos com função renal normal e prejudicada. Quimioterapia 18, 321–36. Benson, JM e Nahata, MC (1988). Uso clínico de agentes antifúngicos sistêmicos. Farmácia Clínica 7, 424–38. Bennet, JE (1977). Flucitosina. Anais de Medicina Interna 86, 319–21. Kauffman, CA & Frame, PT (1977). Toxicidade da medula óssea associada à terapia com 5-fluorocitosina. Agentes Antimicrobianos e Quimioterapia 11, 244–7. Schlegel, RJ, Bernier, GM, Bellanti, JA, Maybee, DA, Osborne, GB, Stewart, JL et al. (1970). Candidíase grave associada a displasia tímica, deficiência de IgA e efeitos antilinfócitos plasmáticos. Pediatria 45, 926–36. Meyer, R. & Axelrod, JL (1974). Anemia aplástica fatal resultante da flucitosina. Jornal da Associação Médica Americana 228, 1573. |
| Descrição | 5-Fluorocitosina (5-FC), um análogo fluorado da pirimidina, é um pró-fármaco antimicótico sintético que é convertido pela citosina desaminase em 5-fluorouracil. 5-O fluorouracil, um medicamento citotóxico amplamente utilizado, é posteriormente metabolizado em ribo e desoxirribonucleotídeos fluorados, resultando na inibição da síntese de DNA e proteínas, que tem múltiplos efeitos, incluindo a inibição deCândidaespécies eC. neoformansinfecções e citotoxicidade para células cancerígenas. Em combinação com um vetor replicante retroviral que transporta um gene ativador de pró-droga da citosina desaminase, o 5-FC demonstrou eliminar seletivamente células tumorais CT26 e Tu-2449em vitro(IC50s=4,2 e 1,5 μM, respectivamente) e para melhorar significativamente a sobrevivência e reduzir o tamanho do tumor (em uma dose de 500 mg/kg) em dois modelos diferentes de glioma de camundongo singeneico. |
| Propriedades quimicas | Sólido Cristalino Branco |
| Originador | Ancobon, Roche, EUA, 1972 |
| Usos | 5-FC é um agente antifúngico/antimicrobiano tóxico |
| Usos | 5-A fluorcitosina atua como agente antidiabético, antifúngico e antimicrobiano. É útil no tratamento de infecções graves decorrentes de cepas suscetíveis de Candida ou Cryptococcus neoformans e cromomicose. Além disso, é empregado em estudos de biossíntese de TMP. |
| Definição | ChEBI: A flucitosina é um composto organofluorado que é a citosina substituída na posição 5 por um flúor. Pró-fármaco do antifúngico 5-fluorouracil, é usado no tratamento de infecções fúngicas sistêmicas. Tem um papel como pró-fármaco. É um composto organofluorado, uma pirimidona, uma aminopirimidina, um análogo de nucleosídeo e um medicamento antifúngico pirimidina. Está funcionalmente relacionado a uma citosina. |
| Indicações | A flucitosina (Ancobon) é uma pirimidina fluorada sintética que está estruturalmente relacionada ao fluorouracil (FU) e à floxuridina. Pode ser fungistático e fungicida. Embora seja utilizado com mais frequência no tratamento de infecções sistêmicas causadas por Candida e Cryptococcus, as indicações dermatológicas podem incluir infecções por cromomicose, esporotricose, Cladosporium e espécies de Sporothrix. Geralmente é ineficaz contra espécies de Aspergillus. |
| Processo de manufatura | A preparação de 5-fluorouracil é fornecida em "Fluorouracil". Conforme descrito na Patente US 3.040.026, o 5-fluorouracil é então submetido às seguintes etapas para produzir flucitosina. Etapa 1: 2,4-Dicloro-5-Fluoropirimidina - Uma mistura de 104 gramas (0,8 mol) de 5-fluorouracil, 1.472 gramas (9,6 mols) de oxicloreto de fósforo e 166 gramas (1,37 mol) de dimetilanilina foram agitados sob refluxo durante 2 horas. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, o oxicloreto de fósforo foi removido por destilação a 18 a 22 mm e de 22 a 37 graus. O resíduo foi então vertido numa mistura vigorosamente agitada de 500 ml de éter e 500 gramas de gelo. Após separação da camada de éter, a camada aquosa foi extraída com 500 ml e depois com 200 ml de éter. As frações de éter combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, filtradas e o éter removido por destilação a vácuo de 10 a 22 graus. O resíduo, um sólido amarelo que funde entre 37 e 38 graus, pesava 120 gramas, correspondendo a um rendimento de 90%. A destilação a vácuo de 115 gramas deste material a 74 graus a 80 graus (16 mm) deu 108 gramas de sólido branco que funde a 38 graus a 39 graus correspondendo a um rendimento de 84,5%. Etapa 2: 2-Cloro-4-Amino-5-Fluoropirimidina - Para uma solução de 10.0 gramas (0.{{27} }6 mol) de 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina em 100 ml de etanol, foram adicionados lentamente 25 ml de amônia aquosa concentrada. Resultou uma solução ligeiramente opalescente. A temperatura subiu gradualmente para 35 graus. A solução foi então resfriada em gelo a 18 graus e depois permaneceu abaixo de 30 graus. Após três horas, uma titulação de Volhard mostrou que 0,0545 mol de cloro estavam presentes na forma iônica. O armazenamento num frigorífico durante a noite resultou em alguma cristalização de cloreto de amónio. Uma lama branca, resultante da evaporação da mistura reaccional a 40 graus, foi misturada com 75 ml de água, filtrada e lavada para eliminar cloreto. Após secagem in vacuo, o produto derreteu de 196,5 graus a 197,5 graus, rendendo 6,44 gramas. A evaporação dos licores-mãe rendeu uma segunda colheita de 0,38 gramas, elevando o rendimento total para 6,82 gramas (79,3%). Etapa 3: 5-Fluorocitosina - Uma pasta de 34,0 gramas (0,231 mol) de 2-cloro-4- amino-5-fluoropirimidina em 231 ml de ácido clorídrico concentrado foi aquecido em banho-maria a 93 graus a 95 graus durante 125 minutos. A reação foi acompanhada por espectrofotometria ultravioleta utilizando a absorção a 245, 285 e 300 mμ como guia. A absorção a 300 mμ aumentou para um máximo após 120 minutos e depois caiu ligeiramente. A solução límpida foi arrefecida a 25 graus num banho de gelo e depois evaporada até à secura sob vácuo a 40 graus. Após suspensão com água três vezes e reevaporação, o resíduo foi dissolvido em 100 mililitros de água. A esta solução, resfriada em gelo, foram adicionados gota a gota 29 ml de amônia concentrada. O precipitado resultante foi filtrado, lavado com água e depois com álcool e éter. Após secagem in vacuo a 65 graus, o produto pesava 22,3 gramas. Foram obtidos 6,35 gramas adicionais por evaporação do licor-mãe, rendendo assim um total de 28,65 gramas (96,0%). |
| Marca | Ancobon (Valeant). |
| Função Terapêutica | Antifúngico |
| Actividade antimicrobiana | O espectro de atividade é restrito a Candida spp., Cryptococcus spp. e alguns fungos que causam cromoblastomicose. |
| Resistência adquirida | Cerca de 2–3 de Candida spp. os isolados (mais em alguns centros) são resistentes antes do início do tratamento, e a resistência pode desenvolver-se durante o tratamento. A causa mais comum de resistência parece ser a perda da enzima uridina monofosfato pirofosforilase. |
| Aplicações Farmacêuticas | Pirimidina fluorada sintética disponível para infusão intravenosa ou administração oral. |
| Ações bioquímicas/fisiológicas | Análogo de nucleosídeo que possui atividades antifúngicas. 5-FC é desaminado pela citosina desaminase para produzir 5-fluorouracil, resultando em codificação incorreta de RNA. 5-A fluorcitosina inibe a síntese de DNA e RNA e interfere na síntese de proteínas ribossômicas. |
| Mecanismo de ação | Flucitosina (5-flucitosina, 5-FC; Ancoban) é um análogo de pirimidina fluorado da citosina que foi originalmente sintetizado para possível uso como agente antineoplásico. É indicado apenas para o tratamento de infecções sistêmicas graves causadas por cepas suscetíveis de Candida e Cryptococcus spp. O mecanismo de ação da 5-fluorocitosina (5-FC) foi estudado detalhadamente. célula fúngica por transporte ativo em ATPases que normalmente transportam pirimidinas. Uma vez dentro da célula, a 5-fluorocitosina é desaminada em uma reação catalisada pela citosina desaminase para produzir 5-fluorouracil (5-FU). 5-O fluorouracil é o metabólito ativo do medicamento.5-O fluorouracil entra nas vias de síntese de ribonucleotídeos e desoxirribonucleotídeos. Os fluororribonucleotídeotrifosfatos são incorporados ao RNA, causando síntese defeituosa de RNA. Esta via causa a morte celular. Na série de desoxirribonucleotídeos, o 5-fluorodeoxiuridinamonofosfato (F-dUMP) liga-se ao ácido 5,{12}}metilenotetrahidrofólico, interrompendo o substrato do pool de um carbono que alimenta a síntese do timidilato. Conseqüentemente, a síntese de DNA está bloqueada. |
| Farmacologia | 5-O FC é bem absorvido por via oral, com biodisponibilidade superior a 90%. A meia-vida sérica é de 3 a 5 horas, com níveis séricos máximos de 4 a 6 horas após uma dose única. O medicamento é amplamente distribuído nos fluidos corporais, com níveis de líquido cefalorraquidiano de 60 a 80% dos níveis séricos. na urina, no humor aquoso e nas secreções brônquicas. A ligação mínima às proteínas séricas permite que mais de 90% de cada dose seja excretada na urina; são necessárias reduções significativas da dose na presença de insuficiência renal. 5-O FC pode ser removido tanto por hemodiálise quanto por diálise peritoneal. 5-A conversão do FC em metabólitos tóxicos pode ocorrer em células de mamíferos até certo ponto, o que é responsável pela 5-toxicidade do FC. |
| Farmacocinética | Absorção oral: Completa Cmáx.25 mg/kg 6-por hora oral: 70–80 mg/L após 1–2 h Meia-vida plasmática: 3–6 h Volume de distribuição: 0,7–1 L/kg Ligação às proteínas plasmáticas c. 12% A absorção é mais lenta em pessoas com função renal comprometida, mas as concentrações máximas são mais altas. Os níveis no LCR são cerca de 75% da concentração sérica simultânea. Mais de 90% de uma dose de flucitosina é excretada na urina na forma inalterada. A meia-vida sérica é muito mais longa na insuficiência renal, necessitando de modificação do regime posológico: para pacientes com depuração de creatinina inferior a 40 mL/min o intervalo posológico deve ser dobrado para 12 h; na insuficiência renal grave, o intervalo posológico deve ser aumentado ainda mais para uma vez ao dia ou menos, com base em medições frequentes da concentração sérica do medicamento. |
| Uso Clínico | A flucitosina tem atividade antifúngica significativa contra C. albicans, outras Candida spp., C. neoformans e os organismos fúngicos responsáveis pela cromomicose. Não considerado o medicamento de escolha para essas infecções fúngicas, o 5-FC continua útil como parte da terapia combinada para candidíase sistêmica e meningite criptocócica e como medicamento alternativo para cromomicose. Quando utilizado como monoterapia, resistência e falência clínica são comuns. Os mecanismos potenciais para resistência aos medicamentos incluem diminuição da permeabilidade da membrana celular fúngica e níveis reduzidos de citosina desaminase fúngica. A terapia combinada com anfotericina B e flucitosina no tratamento de meningite criptocócica e infecções profundas por Candida, como artrite séptica e meningite, permite dosagem reduzida de anfotericina B e previne o surgimento de 5-resistência à FC. Quando são utilizadas doses mais elevadas de anfotericina B, a terapia combinada com 5-FC não confere nenhum benefício clínico adicional, exceto no tratamento da endoftalmite por Candida, onde a penetração nos tecidos permanece problemática. |
| Uso Clínico | Candidose (em combinação com anfotericina B ou fluconazol) Criptococose (em combinação com anfotericina B ou fluconazol) A monitorização das concentrações de flucitosina é desejável em todos os pacientes e obrigatória naqueles com insuficiência renal. |
| Efeitos colaterais | Náuseas, vômitos, dores abdominais e diarreia são comuns. Os efeitos colaterais graves incluem mielossupressão e toxicidade hepática; ocorrem com mais frequência quando as concentrações séricas excedem 100 mg/L. Os efeitos nefrotóxicos da anfotericina B podem resultar em concentrações elevadas de flucitosina no sangue, e os níveis deste último medicamento devem ser monitorados quando esses compostos são administrados juntos. Quando 5-FC é prescrito isoladamente para pacientes com função renal normal, podem ocorrer erupções cutâneas, desconforto epigástrico, diarreia e elevações das enzimas hepáticas. |
| Síntese | A flucitosina, 5-fluorocitosina (35.4.4), é sintetizada a partir do fluorouracila (30.1.3.3). O fluorouracil reage com oxicloreto de fósforo em dimetilanilina para formar 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina (35.4.2), que reage com amônia para produzir um produto substituído por cloro na quarta posição do anel pirimidina —4-amino- 2-cloro-5-fluoropirimidina (35.4.3). A hidrólise do fragmento clorovinilo deste composto numa solução de ácido clorídrico dá a flucitosina desejada. Uma forma alternativa de síntese consiste em produzir flucitosina a partir de um precursor do fluorouracil - 5-fluoro-2-metiltiouracil (30.1.3.2) usando um esquema um tanto análogo. O tratamento de 5-fluoro-2-metiltiouracil (30.1.3.2) com pentacloreto de fósforo dá 4-cloro-5-fluoro-2-metiltiopirimidina (35.4.5), que ao reagir com amônio é transformado em 4-amino-5-flúor-2-metiltiopirimidina (35.4.6). A hidrólise do fragmento metiltiovinilo utilizando ácido bromídrico concentrado dá a flucitosina desejada.  |
| Interações medicamentosas | Interações potencialmente perigosas com outras drogas Citarabina: concentração de flucitosina possivelmente reduzida. |
| Metabolismo | A flucitosina em si não é citotóxica, mas sim um pró-fármaco que é absorvido por fungos e metabolizado em 5-fluorouracil (5-FU) pela citidina desaminase fúngica. Então, 5-FU é convertido em 5-fluorodesoxiuridina, que como inibidor da timidilato sintase interfere na biossíntese de proteínas e RNA. 5-O fluorouracil é citotóxico e é empregado na quimioterapia do câncer. As células humanas não contêm citosina desaminase e, portanto, não convertem flucitosina em 5-FU. Algumas floras intestinais, entretanto, convertem a droga em 5-FU, portanto a toxicidade humana resulta desse metabolismo. |
| Produtos e matérias-primas para preparação de fluorcitosina |
| Matérias-primas | Phosphorus oxychloride-->N-Methylaniline-->5-Fluorouracil-->4-Amino-2-chloro-5-fluoropyrimidine-->2,4-Dichloro-5-fluoropyrimidine-->5-FLUORO-4-HYDROXY-2-METHOXYPYRIMIDINE-->Oxicloreto de fósforo |
| Produtos de preparação | 2',3'-Di-O-acetil-5'-desoxi-5-fuluro-D-citidina |
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