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5-Fluorouracila

Introdução de Produto

5-Informações básicas sobre fluorouracila

Farmacocinética Antimetabólito Indicações Interação medicamentosa Reações adversas e precauções Fluorofur Propriedade química Usos Métodos de produção

Nome do Produto:	5-Fluorouracila
Sinônimos:	[180]-5-Fluorouracil;2,4(1H,3H)-Pirimidinediona, 5-fluoro-;2,4-dioxo-5-fluoropirimidina;3h)-pirimidinediona,{ {14}}flúor-4(1h;5-faracil;5-Flouracil;Fluoroplex;fluoro-uracila
CAS:	51-21-8
MF:	C4H3FN2O2
PM:	130.08
EINECS:	200-085-6
Categorias de Produtos:	Inibidores; Anticâncer; Nucleotídeos e Nucleosídeos; Bioquímica; Reagentes Químicos para Pesquisa Farmacológica; Bases e reagentes relacionados;Tegafur Carmofur;Nucleotídeos;APIs;Antitumoral;Intermediários e produtos químicos finos;Produtos farmacêuticos;Intermediário farmacêutico;Inibidor;Metabólitos e impurezas, nucleotídeos, bases e reagentes relacionados, produtos farmacêuticos, intermediários e produtos químicos finos;CARAC;{{0} }
Arquivo mol:	51-21-8.mol

5-Propriedades químicas do fluorouracil

Ponto de fusão	282-286 grau (dec.) (lit.)
Ponto de ebulição	{{0}} grau /0,1 mmHg
densidade	1,4593 (estimativa)
temperatura de armazenamento.	2-8 grau
solubilidade	H₂O: 10 mg/mL, claro
forma	pó
PKA	pKa 8.0±0.1 (H2O) (Incerto);3.0±0.1(H2O) (Incerto)
cor	branco
PH	4.3-5.3 (10g/l, H2O, 20 graus)
Solubilidade em água	12.2 g/L 20 ºC
Confidencial	Sensível ao ar
Merck	14,4181
BRN	127172
Estabilidade:	Estábulo. Sensível à luz. Combustível. Incompatível com agentes oxidantes fortes, bases fortes.
InChIKey	GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N
Referência de banco de dados CAS	51-21-8(Referência do banco de dados CAS)
Referência Química do NIST	2,4-Pirimidinediona, 5-flúor-(51-21-8)
IARC	3 (Vol. 26, Sup 7) 1987
Sistema de registro de substâncias da EPA	5-Fluorouracila (51-21-8)

Informação de Segurança

Códigos de perigo	Xn,T,C,Xi
Declarações de Risco	22-20/21/22-52-25
Declarações de segurança	36-36/37-36/37/39-22-45-26
RIDADR	ONU 2811 6.1/PG 3
WGK Alemanha	3
RTECS	YR0350000
F	10-23
Nota de perigo	Irritante/Altamente Tóxico
TSCA	T
Classe de Perigo	6.1
Grupo de embalagem	III
Código HS	29335995
Dados sobre substâncias perigosas	51-21-8(dados de substâncias perigosas)
Toxicidade	LD50 por via oral em Coelho: 230 mg/kg

Informações MSDS

Fornecedor	Linguagem
5-Fluoropirimidina-2,4-diona	Inglês
Sigma Aldrich	Inglês
ACROS	Inglês
ALFA	Inglês

5-Uso e síntese de fluorouracil

Antimetabólito	5-fluorouracil é a abreviação de fluorouracil e é antimetabólitos de pirimidina, 5-fluorouracil como fluorouracil para antimetabólitos de pirimidina, é atualmente clinicamente comumente usado como um medicamento quimioterápico, tendo efeito na proliferação, pode prevenir a formação de timina, inibição de Biossíntese de DNA, inibindo assim o crescimento de células cancerígenas. Clinicamente, é usado para tratar tumores gastrointestinais, como câncer de estômago, câncer de cólon, câncer de fígado e assim por diante. No câncer de mama, câncer de ovário, câncer de pulmão, câncer de bexiga, câncer cervical, câncer de pâncreas e assim por diante também são eficazes. A produção suíça de pomada para tratamento de câncer de pele contendo 5% dos produtos, usada principalmente para ceratoses actínicas e ceratose senil, dermatite pré-cancerosa, carcinoma basocelular único e múltiplo de mesa rasa, lesão radioativa de carcinoma e carcinoma basocelular superficial. 5-fluorouracil primeiras alterações para 5-fluoro 2 desoxi ureia pirimidina nucleotídeos in vivo e inibição da timidilato sintase, bloqueando a transformação da ureia pirimidina desoxirribonucleotídeo timidina, que afeta a biossíntese do DNA. Ao mesmo tempo, pode ser incorporado ao RNA bloqueando a ureia etilpiridina e o ácido do soro de leite foi incorporado ao RNA para direcionar a inibição da síntese de RNA. Este medicamento ocorre principalmente no metabolismo do fígado, a maior parte do decomposto em dióxido de carbono excretado pela respiração, raramente excretado pela urina. Depois de oral, a absorção é diferente; veia após a administração, as concentrações plasmáticas caem rapidamente em duas horas; nota estática em 30 minutos pode chegar ao líquido cefalorraquidiano (LCR) e manter-se por 3 horas; a toxicidade da infusão intravenosa contínua é mais leve que a injeção intravenosa; veia ao efeito da droga é comparado com o efeito oral. A toxicidade do 5-fluorouracil na proliferação é maior do que a das células não proliferantes, mas não há especificidade óbvia do ciclo celular. A resistência ao 5-FU pode aumentar a atividade essencial da enzima ausente ou da atividade da timidilato sintetase. As informações acima são editadas pelo Chemicalbook Hayan.
Farmacocinética	Devido à instabilidade da absorção do 5-fluorouracil, o convencional o oral (na Europa pode ser obtido a partir de preparação oral). Administração intravenosa geral, também podemos tomar administração transarterial para atingir diretamente o tumor (por exemplo, metástase hepática através da artéria hepática) e injetar diretamente no líquido de infiltração da cavidade corporal (como câncer de ovário). A meia-vida plasmática da injeção intravenosa é de 7,5 a 10 minutos, após 3 horas o medicamento no plasma não foi verificado e não mudou. Os níveis intracelulares de medicamentos duram muito mais tempo. O fluorouracil no fígado é usado para o metabolismo; 60~80% em 8~12 horas como descarga respiratória de dióxido de carbono e 15% em 6 horas inalteradas técnicas desde a descarga urinária. A droga pode entrar no exsudato e no líquido cefalorraquidiano (LCR). Existiu método de determinação para fluorouracila plasmática.
Indicações	É clínico para câncer de mama, câncer do trato digestivo, câncer de ovário e adenocarcinoma pulmonar broncogênico primário, quimioterapia adjuvante e cuidados paliativos; também está no tratamento de mola hidatiforme maligna, coriocarcinoma, câncer seroso de efusão em câncer de bexiga e tumor maligno de cabeça e pescoço e drogas quimioterápicas para câncer de fígado. Tópico dermatológico contendo 5% 5-pomada de fluorouracil é usado no tratamento de ceratose actínica, queilite actínica, doença de Bowen, eritroplasia de Queyrat, papulose bowenóide, condiloma acuminado, vitiligo, líquen amiloidose, poroqueratose superficial disseminada, verrugas, verrugas planas , psoríase, cor da doença de pele seca, tabela superficial de epitelioma basocelular, etc.; injeção intralesional no tratamento do quelóide ceratoacantoma.
Interação medicamentosa	Antes de usar este medicamento, primeiro é usado metotrexato, 5-a formação de nucleotídeos de fluoruracil é aumentada pelo aumento do conteúdo de fosforibosil pirofosfato intracelular. O alopurinol pode alterar o papel do fluorouracilo. Seus metabólitos, oxipurinol, podem inibir a orotato fosforibosil transferase e, assim, reduzir a toxicidade e melhorar o índice terapêutico. O aumento da timidina e de outras combinações de nucleosídeos de fluorouracila e RNA e timidina pela dihidropirimidina desidrogenase pode retardar a decomposição do fluorouracila. No entanto, a combinação de medicamentos não melhorou significativamente o efeito clínico até agora.
Reações adversas e precauções	O principal efeito tóxico do fluorouracila envolve o trato gastrointestinal e o sistema de geração de células sanguíneas. Anorexia, náuseas e vômitos eram comuns. Estomatite, inflamação faringoesofágica e diarreia são indicação de retirada, caso contrário haverá graves úlceras orofaríngeas e intestinais. A administração intravenosa de toxicidade gastrointestinal costuma limitar a dose. Pelo contrário, em grandes doses de injeção intravenosa, a redução dos glóbulos brancos é a toxicidade limitante da dose. Contagens baixas de glóbulos brancos geralmente aparecem na medicação pela primeira vez após 7 a 14 dias. A trombocitopenia não é muito óbvia, apareceu em 7~17. O monitoramento da contagem de células sanguíneas é necessário. Outras reações adversas são queda de cabelo, dermatite e calma de pigmento. Havia conjuntivite aguda e crônica. A ataxia cerebelar reversível ocorre em 1% dos pacientes, possivelmente está relacionada à dose, ocorre em qualquer momento do processo de tratamento (geralmente alguns meses depois). Após os sinais cerebelares, a abstinência pode durar algumas semanas. A isquemia miocárdica apareceu ocasionalmente no gotejamento intravenoso 5-FU. A droga em animais é causada por anomalias e pode ser cancerígena. Os danos à função hepática dos pacientes (por exemplo, metástases hepáticas extensas) com fluorouracilo devem ser reduzidos; O estado nutricional de pacientes com medicação inadequada deve ser cauteloso. O uso de gotejamento intravenoso intermitente diário por 4 a 5 dias pode reduzir bastante os efeitos tóxicos do sangue. No entanto, os resultados da pesquisa clínica significam injeção rápida ou método de gotejamento intravenoso no tratamento de superioridade. A infusão intravenosa de longo prazo pode ser acompanhada de dor, eritema e descamação da pele da síndrome abrangente mão-pé. Este medicamento está na categoria D de gravidez da FDA.
Fluorfur	O fluorofur é um derivado de flúor ureia pirimidina e o efeito é semelhante ao fluorouracil, mas o índice de quimioterapia é duas vezes maior que o fluorouracil e a toxicidade é de apenas 1/4 a 1/6 do fluorouracil. É adequado para câncer gastrointestinal e câncer de mama. Existem três formulações de supositórios orais, intravenosos e anais.
Propriedade química	É um pó cristalino branco ou branco. Mp é {{0}} grau (decomposição), a solução de ácido clorídrico 0,1 mol/L tem absorção máxima no comprimento de onda de 265 nm. É ligeiramente solúvel em água e etanol, insolúvel em clorofórmio e éter, solúvel em ácido clorídrico diluído e solução de hidróxido de sódio. Toxicidade média, LD50 (camundongo, ip) é 230mg/kg.
Usos	1. É usado para estudos bioquímicos e medicamentos antitumorais. 2. É o medicamento antitumoral, também utilizado para síntese de flucitosina. 5-fluorouracil pode ser usado no estudo do arroz em estudos bioquímicos, diferenciação de espigas, medição metabólica genética, pesquisa de desenvolvimento de crescimento de plantas. 3. É usado para câncer do sistema digestivo, câncer de cabeça e pescoço, câncer ginecológico, câncer de pulmão, câncer de fígado, tratamento de câncer de bexiga e câncer de pele. 4. Medicamentos antitumorais antimetabólitos. 5. Medicamentos antitumorais. Há um certo efeito em uma variedade de tumores, como câncer do trato digestivo, câncer de mama, câncer de ovário, câncer epitelial coriônico, câncer cervical, carcinoma hepatocelular, câncer de bexiga, câncer de pele (tópico), leucoplasia (tópico), etc. são transplante de medula óssea, reação do trato digestivo, pessoa grave pode ter diarréia, flebite no local da injeção, algumas das quais apresentam reações do sistema nervoso, como degeneração cerebelar e ataxia. O curso da medicação deve verificar rigorosamente o sangue.
Métodos de produção	1. É obtido fluoreto de acetato de etila por condensação, ciclização e hidrólise. (1). Condensação, ciclização. O metóxido de sódio é inserido em um pote de reação de aço inoxidável seco, agitando sob concentração de vácuo até o metóxido de sódio em pó branco, resfriando a 50 graus, adicionando tolueno e depois resfriado abaixo de 10 graus, deixando cair o formato de etila. Após a adição permaneceu abaixo de 10 graus, pingando fluoroacetato de etila. Completamente, a cerca de 30 graus de reação de agitação durante 8 horas. Estático, obtenha uma mistura espessa amarelo claro. No produto de condensação, adição de metanol e sulfato de metil isobutil ureia, agitação e aquecimento a 66-70 grau, reação de refluxo por 6h. Recuperação atmosférica de metanol para o material de reação mostrando uma pasta fina, depois destilada a vácuo até ficar viscosa. Aquecimento, dissolução em água, adição de carvão ativado, filtrado, e o filtrado com ácido clorídrico concentrado até pH3-4, cristalização, resfriamento e filtração, usar água fria para lavar a torta de filtro, usar água fervente para regular a imersão do plasma para reconhecer, filtrar, lavar com água, secar, para 5-fluorouracil (-4-hidroxi-2-quatro oxigênio pirimidina C5H5FN2O2. (2). A hidrólise do produto de ciclização 5-Fluoro{ {18}}hidroxi-2-metoxipirimidina e adição de ácido clorídrico a 20% em 60 graus são hidrólise por 4h, após processamento para obter 5-fluorouracil. 2. 2-metiltio-5-fluorouracil está sob condições ácidas e sistema de refluxo para obter 5-fluorouracil.
Descrição	5-Fluorouracil (5-FU) é uma forma pró-fármaco do inibidor da timidilato sintase fluorodesoxiuridilato (FdUMP). Também é convertido nos metabólitos ativos FUTP e FdUTP, que induzem danos ao RNA e ao DNA, respectivamente.Na Vivo, 5-FU (15 mg/kg) quando administrado em combinação com docetaxel reduz o crescimento tumoral em modelos de xenoenxerto de camundongos com carcinoma espinocelular oral (OSCC) B88 e CAL 27. Formulações contendo 5-FU têm sido utilizadas no tratamento de câncer colorretal, de mama, gástrico e pancreático.
Propriedades quimicas	Pó cristalino branco ou quase branco
Propriedades quimicas	Fluorouracil é um sólido cristalino branco. Praticamente inodoro.
Originador	Efudex, Roche, EUA, 1962
Usos	5-O fluorouracil é usado como agente antitumoral no tratamento de câncer anal, de mama, colorretal, esofágico, de estômago, de pâncreas e de pele. Encontra aplicação como inibidor do suicídio devido à sua inibição irreversível da timidilato sintase. Também é utilizado no tratamento de ceratoses actínicas e doença de Bowen. Além disso, serve como um potente agente antineoplásico em uso clínico. Além disso, atua como inibidor da síntese de DNA.
Usos	antineoplásico, antimetabólito pirimidina
Usos	5-Fluoro Uracil é um metabólito ativo da Doxifluridina (D556750).
Usos	Um potente agente antineoplásico em uso clínico. Também um inibidor da síntese de DNA
Indicações	Fluorouracil (5-fluorouracil, 5-fluorouracil, Efudex, Adrucil) é um análogo halogenado da pirimidina que deve ser ativado metabolicamente. O metabólito ativo que inibe a síntese de DNA é o desoxirribonucleotídeo 5-fluoro-2'desoxiuridina-S'-fosfato (FdUMP). 5- O fluorouracil é seletivamente tóxico para células em proliferação, em vez de células não-proliferativas, e é ativo nas fases G1- e S. A enzima alvo inibida pelo 5-fluorouracilfluorouracil é a timidilato sintetase. metilenotetrahidrofolato diidrofolato O cofator doador de carbono para esta reação é N⁵,N¹⁰metilenotetrahidrofolato, que é convertido em diidrofolato. O cofator reduzido de folato ocupa um sítio alostérico na timidilato sintetase, o que permite a ligação covalente de 5-FdUMP ao sítio ativo da enzima.
Definição	ChEBI: 5-fluorouracil é um análogo de nucleobase que é uracil no qual o hidrogênio na posição 5 é substituído por flúor. É um agente antineoplásico que atua como um antimetabólito - após a conversão no desoxinucleotídeo ativo, inibe a síntese de DNA (ao bloquear a conversão do ácido desoxiuridílico em ácido timidílico pela enzima celular timidilato sintetase) e, portanto, retarda o crescimento do tumor. Tem papel como xenobiótico, contaminante ambiental, agente radiossensibilizante, agente antineoplásico, agente imunossupressor e antimetabólito. É um análogo de nucleobase e um composto organofluorado. Está funcionalmente relacionado a um uracil.
Processo de manufatura	Uma mistura de 200 gramas (2 mols) de fluoroacetato de sódio seco e 442 gramas (2,86 mols) de dietil sulfato foi refluxada por 31? horas em banho de óleo. A mistura de reação foi então destilada através de uma coluna de fracionamento, produzindo 177,3 gramas de fluoroacetato de etila bruto, tendo uma faixa de ebulição de 116 graus a 120 graus. O material foi redestilado através de uma coluna de fracionamento, produzindo fluoroacetato de etila purificado fervendo de 114 a 118 graus. Em um balão de fundo redondo de 2-litro, 3-gargalo, provido de agitador, funil de gotejamento e condensador de refluxo, foram colocados 880 ml de éter dietílico absoluto e 47,6 gramas (1,22 mols) de potássio, cortado em pedaços de 5 mm, foi suspenso no mesmo. Foram adicionados gota a gota 220 ml de etanol absoluto, sob agitação, pelo que o calor da reacção produziu refluxo. Para obter a dissolução completa do potássio, a mistura foi finalmente refluxada em banho de vapor. A mistura de reação foi então resfriada em um banho de gelo e uma mistura de 135 gramas (1,22 mols) de fluoroacetato de etila e 96,4 gramas (1,3 mols) de formato de etila recentemente destilado foi adicionada gota a gota, enquanto se agitava e esfriava, durante um período de 2 ? horas. Após a conclusão da adição do formato de etilo, a mistura reaccional foi agitada durante mais uma hora enquanto arrefecia e depois foi deixada repousar durante a noite à temperatura ambiente. No final deste tempo o precipitado cristalino que se formou foi filtrado por sucção, lavado com éter dietílico e seco num exsicador de vácuo. O produto compreendia essencialmente o enolato de potássio do fluoromalonaldeído de etilo (nomenclatura alternativa, o sal de potássio do éster etílico do ácido fluoromalonaldeídico). Uma mistura de 103,6 gramas (0,6 mol) do enolato de potássio de etil fluoromalonaldeídoto recentemente preparado, 83,4 gramas (0,3 mol) de sulfato de Smetilisotiourônio e 32,5 gramas ( 0,6 mol) de metóxido de sódio foram refluxados com agitação em 1.500 ml de metanol absoluto. No início, os reagentes dissolveram-se em grande extensão, mas pouco depois ocorreu a precipitação. A mistura reaccional foi refluxada durante 2 horas e no final deste tempo foi evaporada até à secura in vácuo. O resíduo foi tratado com 280 ml de água; dissolução incompleta foi observada. A mistura obtida foi clarificada por filtração em carvão. O filtrado foi acidificado (para uma ligeira reacção de ácido vermelho Congo) pela adição de ácido clorídrico aquoso concentrado, contendo 37% em peso de HCl (48 ml necessários). O material que cristalizou a partir da solução acidificada foi filtrado, lavado para remover sulfatos com água e seco a 100 grau, produzindo éter Smetílico bruto de 2-tio-5-fluorouracil, tendo um faixa de fusão de 202 graus a 221 graus. O último material foi recristalizado dissolvendo-o em 2.035 ml de acetato de etila em ebulição e esfriando até -20 grau, produzindo éter S-metílico de 2-tio-5fluorouracil, MP 230 graus a 237 graus, num estado de pureza suficiente para poder ser utilizado directamente no passo seguinte. Uma amostra do material foi recristalizada em água (alternativamente, em acetato de etila), aumentando assim o ponto de fusão de 241 a 243 graus. Para análise, o material foi ainda purificado sublimando-o in vacuo a 140 graus a 150 graus/0,1 mm Uma solução de 10,0 gramas de éter S-metílico purificado de 2-tio-5-fluorouracil, MP 230 graus a 237 graus, em 150 ml de clorídrico aquoso concentrado ácido (contendo aproximadamente 37% em peso de HCl) foi refluxado sob nitrogênio durante 4 horas. A mistura reaccional foi então evaporada in vacuo. O resíduo cristalino acastanhado foi recristalizado em água. O produto recristalizado resultante foi ainda purificado por sublimação in vacuo a 190 graus a 200 graus (temperatura do banho)/pressão de 0,1 mm. Obteve-se 5fluorouracil, na forma de cristais incolores ou rosados, MP 282 graus a 283 graus (com decomposição).
Marca	Adrucil (Pharmacia & Upjohn); Adrucil (Sicor); Carac (Sanofi Aventis); Efudex (Valeant); Fluoroplex (Allergan).
Função Terapêutica	Quimioterapia contra o câncer
Referência(s) de síntese	Jornal de Química Heterocíclica, 20, p. 457, 1983DOI:10.1002/jhet.5570200236 Cartas do Tetraedro, 21, p. 277, 1980DOI: 10.1016/S0040-4039(00)71188-9
Descrição geral	O medicamento está disponível em frascos de 500-mg ou 10-mL para uso intravenoso e como creme tópico de 1% e 5%. 5-FU é usado no tratamento de vários tipos de carcinoma, incluindo câncer de mama, câncer colorretal, câncer de estômago, câncer de pâncreas e uso tópico no câncer basocelular da pele. O mecanismo de ação inclui a inibição da enzima TS pelo metabólito desoxirribosemonofosfato, 5-FdUMP. O metabólito trifosfato é incorporado ao DNA e o ribosetrifosfato ao RNA. Essas incorporações nas cadeias de crescimento resultam na inibição da síntese e da função do DNA e do RNA. A resistência pode ocorrer como resultado do aumento da expressão de TS, diminuição dos níveis de substrato reduzido de folato5,10-metilenotetrahidrofolato ou aumento dos níveis de diidropirimidina desidrogenase. A dihidropirimidina desidrogenase é a principal enzima responsável pelo catabolismo do 5-FU. A biodisponibilidade após a absorção oral é irregular. A administração de 5-FU por via intravenosa produz altas concentrações do medicamento na medula óssea e no fígado. A droga se distribui no sistema nervoso central (SNC). Interações medicamentosas significativas incluem maior toxicidade e atividade antitumoral de5-FU após pré-tratamento com leucovorina. As toxicidades incluíram mielossupressão limitante da dose, mucosite, diarreia e síndrome mão-pé (dormência, dor, eritema, secura, erupção cutânea, inchaço, aumento da pigmentação, alterações nas unhas, prurido nas mãos e pés).
Descrição geral	Pó cristalino branco a quase branco; praticamente inodoro. Utilizado como medicamento antineoplásico, quimioesterilizante para insetos.
Reações do Ar e da Água	Insolúvel em água.
Perfil de reatividade	5-O fluorouracil pode ser sensível à exposição prolongada à luz. As soluções descoloram durante o armazenamento. 5-O fluorouracil pode reagir com agentes oxidantes e bases fortes. Incompatível com metotrexato de sódio.
Perigo	Carcinógeno questionável.
Perigo à saúde	A dose tóxica mínima em humanos é de aproximadamente 450 mg/kg (dose total) durante 30 dias para o medicamento ingerido. A dose tóxica intravenosa mínima em humanos é uma dose total de 6 mg/kg durante três dias. A depressão dos glóbulos brancos ocorreu após administração intravenosa de uma dose total de 480 mg/kg durante 32 dias. Neuropatia ocasional e toxicidade cardíaca foram relatadas. Não use durante a gravidez. Pacientes com insuficiência hepática ou renal, com histórico de irradiação pélvica em altas doses ou uso prévio de agentes alquilantes devem ser tratados com extrema cautela. Pacientes com deficiências nutricionais e depleção de proteínas têm tolerância reduzida ao 5-Fluorouracil.
Risco de incêndio	Emite vapores muito tóxicos de fluoretos e óxidos de nitrogênio quando aquecido até a decomposição. Evite decompor o calor.
Atividade biológica	Agente anticancerígeno. Metabolizado para formar monofosfato de fluorodesoxiuridina (FdUMP), trifosfato de fluorodesoxiuridina (FdUTP) e fluoruridina (FUTP). O FdUMP inibe a timidilato redutase, causando uma redução na síntese de dTMP. FUTP e FdUTP são incorporados incorretamente em RNA e DNA, respectivamente.
Ações bioquímicas/fisiológicas	Potente agente antitumoral que afeta a síntese de pirimidina ao inibir a timidilato sintetase, esgotando assim os pools intracelulares de dTTP. É metabolizado em ribonucleotídeos e desoxirribonucleotídeos, que podem ser incorporados ao RNA e ao DNA. O tratamento de células com 5-FU leva a um acúmulo de células na fase S e demonstrou induzir a apoptose dependente de p53.
Mecanismo de ação	5-O fluorouracil (FU) é convertido intracelularmente em vários metabólitos ativos: monofosfato de fluorodesoxiuridina (FdUMP), trifosfato de fluorodesoxiuridina (FdUTP) e trifosfato de fluorouridina (FUTP). Os metabólitos ativos de 5-FU interrompem a síntese de RNA (FUTP), inibem a ação da timidilato sintase (TS) — uma enzima sintética de nucleotídeo (FdUMP) — e também podem ser diretamente incorporados incorretamente no DNA (FdUTP). A enzima limitante da taxa no catabolismo de 5-FU é a dihidropirimidina desidrogenase (DPD), que converte 5-FU em diidrofluorouracil (DHFU). Mais de 80% do 5-FU administrado é normalmente catabolizado principalmente no fígado, onde a DPD é abundantemente expressa. 5-O fluorouracil (5-FU) é convertido em três metabólitos ativos principais: (1) monofosfato de fluorodesoxiuridina (FdUMP), (2) trifosfato de fluorodesoxiuridina (FdUTP) e (3) trifosfato de fluorouridina (FUTP). O principal mecanismo de ativação de 5-FU é a conversão em fluorouridina monofosfato (FUMP), diretamente pela orotato fosforibosil transferase (OPRT), ou indiretamente via fluorouridina (FUR) através da ação sequencial da uridina fosforilase (UP) e uridina quinase ( REINO UNIDO). O FUMP é então fosforilado em difosfato de fluorouridina (FUDP), que pode ser ainda fosforilado no metabólito ativo trifosfato de fluorouridina (FUTP) ou convertido em difosfato de fluorodesoxiuridina (FdUDP) pela ribonucleotídeo redutase (RR). Por sua vez, o FdUDP pode ser fosforilado ou desfosforilado para gerar os metabólitos ativos FdUTP e FdUMP, respectivamente. Uma via de ativação alternativa envolve a conversão catalisada pela timidina fosforilase de 5-FU em fluorodesoxiuridina (FUDR), que é então fosforilada pela timidina quinase (TK) no inibidor da timidilato sintase (TS), FdUMP. A conversão de 5-FU em diidrofluorouracil (DHFU) mediada por dihidropirimidina desidrogenase (DPD) é a etapa limitante da taxa do catabolismo de 5-FU em células normais e tumorais.
Mecanismo de ação	Outra ação proposta para o 5-fluorouracil pode envolver a incorporação do nucleotídeo 5-trifosfato de fluoruridina (5-FUTP) no RNA. O papel citotóxico desses RNAs contendo 5-fluorouracil "fraudulentos" não é bem compreendido. Vários possíveis mecanismos de resistência ao 5-fluorouracil foram identificados, incluindo aumento da síntese da enzima alvo, alteração da afinidade da timidilato sintetase para FdUMP, depleção de enzimas (especialmente uridina quinase) que ativam o 5-fluorouracil em nucleotídeos , um aumento no pool do metabólito normal ácido desoxiuridílico (dUMP) e um aumento na taxa de catabolismo de 5-fluorouracil. O medicamento tem sido administrado por via oral, mas a absorção por esta via é irregular. A meia-vida plasmática do 5- fluorouracila após injeção intravenosa é de 10 a 20 minutos. Ele entra prontamente no LCR. Menos de 20% do composto original é excretado na urina, sendo o restante amplamente metabolizado no fígado.
Farmacologia	Reações inflamatórias locais caracterizadas por eritema, edema, formação de crostas, queimação e dor são comuns (e, alguns diriam, desejáveis), mas podem ser minimizadas pela redução da frequência de aplicação ou uso em combinação com um corticosteróide tópico.
Uso Clínico	5-Fluorouracil (Efudex, Fluoroplex) é um antimetabólito usado para o tratamento tópico de ceratoses actínicas. Também é útil para o tratamento de carcinomas basocelulares superficiais quando as modalidades cirúrgicas convencionais são impraticáveis.
Uso Clínico	5-O fluorouracil (FU) é amplamente utilizado no tratamento de uma variedade de tipos de câncer, incluindo câncer de mama e do trato aerodigestivo, mas teve maior impacto no câncer colorretal. 5-A quimioterapia baseada em FU melhora a sobrevida geral e livre de doença de pacientes com câncer colorretal ressecado em estágio III. No entanto, as taxas de resposta para a quimioterapia baseada em 5-FU como tratamento de primeira linha para o câncer colorretal avançado estão apenas entre 10 e 15%. A combinação de 5-FU com quimioterapias mais recentes, como irinotecano e oxaliplatina, melhorou as taxas de resposta para câncer colorretal avançado entre 40 e 50%.
Uso Clínico	5-O fluorouracil é usado em vários regimes combinados no tratamento do câncer de mama. Também tem atividade paliativa em adenocarcinomas gastrointestinais, incluindo aqueles originados no estômago, pâncreas, fígado, cólon e reto. Outros tumores nos quais foram relatados alguns efeitos antitumorais incluem carcinomas de ovário, colo do útero, orofaringe, bexiga e próstata. O creme tópico de fluorouracila tem sido útil no tratamento de ceratoses pré-malignas da pele e carcinomas basocelulares superficiais, mas não deve ser usado em câncer de pele invasivo.
Efeitos colaterais	Pacientes que são geneticamente deficientes nesta enzima experimentarão um efeito mais pronunciado deste medicamento e correm um risco significativo de toxicidade limitante do uso. Em geral, as mulheres eliminam o fluorouracilo mais rapidamente do que os homens. Geralmente não são necessários ajustes posológicos na disfunção hepática ou renal. As principais toxicidades estão relacionadas à depressão da medula óssea, estomatite/esofagofaringite e potencial ulceração GI. Náuseas e vômitos são comuns. As soluções de fluorouracila são sensíveis à luz, mas os produtos descoloridos que foram devidamente armazenados e protegidos da luz ainda são seguros para uso.
Perfil de segurança	Veneno por ingestão, vias intraperitoneal, subcutânea e intravenosa. Moderadamente tóxico por via parental e retal. Efeitos teratogênicos e reprodutivos experimentais. Efeitos sistêmicos humanos: alterações no eletrocardiograma, alterações na medula óssea, efeitos cardíacos, pulmonares e gastrointestinais. Dados de mutação humana relatados. Um irritante para a pele humana. Carcinógeno questionável. Quando aquecido até a decomposição, emite vapores muito tóxicos de Fan e NOx.
Síntese	Fluorouracil, 4-fluorouracil (30.1.3.3), é produzido pela condensação do éster etílico do ácido fluoroacético com formato de etila na presença de etóxido de potássio, formando éster hidroximetilenofluoroacético (30.3.1), que cicliza ao reagir com S-metil isotiouréia em 2-metiltio-4-hidroxi-5-fluoropirimidina, que é posteriormente hidrolisada por ácido clorídrico em fluorouracil (30.1.3.3). Um método alternativo de síntese de5-fluorouraácido é a fluoração direta de uracila com flúor ou trifluorometilhipofluoreto.
Exposição potencial	Este material é utilizado como medicamento antineoplástico para tratamento de câncer e como quimioesterilizante para insetos.
Medicamentos e tratamentos veterinários	5-fluorouracil é um potente agente quimioterápico citotóxico usado para terapia tópica de carcinoma espinocelular de pálpebras e limbo equino. Também é usado como um antimetabólito para limitar a fibrose no corpo de dispositivos de gonioimplante usados para desviar artificialmente o humor aquoso do olho no glaucoma, bem como melhorar o desempenho de filtragem do implante a longo prazo. Solução a 1% aplicada no olho afetado três vezes ao dia.
Interações medicamentosas	Interações potencialmente perigosas com outras drogas Anticoagulantes: possivelmente potencializam o efeito das cumarinas. Antipsicóticos: evitar uso concomitante com clozapina, risco aumentado de agranulocitose. Citotóxicos: evitar com panitumumabe. Ácido fólico: aumento da toxicidade do fluorouracila – evitar. Metronidazol e cimetidina inibem o metabolismo (aumento da toxicidade). Temoporfina: aumento da fotossensibilidade da pele com fluorouracila tópica
Primeiro socorro	Se este produto químico entrar em contato com os olhos, remova todas as lentes de contato imediatamente e irrigue imediatamente por pelo menos 15 minutos, levantando ocasionalmente as pálpebras superiores e inferiores. Procure atendimento médico imediatamente. Se este produto químico entrar em contato com a pele, remova as roupas contaminadas e lave imediatamente com água e sabão. Procure atendimento médico imediatamente. Se este produto químico tiver sido inalado, retire-o da exposição, inicie a respiração artificial (usando precauções universais, incluindo máscara de reanimação) se a respiração tiver parado e a RCP se a ação cardíaca tiver parado. Transfira imediatamente para um centro médico. Quando este produto químico for ingerido, procure atendimento médico. Dê grandes quantidades de água e induza o vômito. Não faça uma pessoa inconsciente vomitar. Mantenha a vítima quieta e mantenha a temperatura corporal normal.
Metabolismo	Após injeção intravenosa, o fluorouracilo é rapidamente eliminado do plasma. É distribuído pelos tecidos e fluidos corporais e desaparece do plasma em cerca de 3 horas. Dentro da célula alvo, o fluorouracila é convertido em 5-monofosfato de fluoruridina e monofosfato de floxuridina (5-monofosfato de fluorodesoxiuridina), o primeiro sofrendo conversão em trifosfato que pode ser incorporado ao RNA, enquanto o último inibe a timidilato sintetase. Cerca de 15% de uma dose intravenosa é excretada inalterada na urina em 6 horas. Aproximadamente 80% é inativado principalmente no fígado e é catabolizado via diidropirimidina desidrogenase (DPD) de forma semelhante ao uracil endógeno, 60-80% é excretado como dióxido de carbono respiratório; uréia e outros metabólitos também são produzidos, e 2-3% pelo sistema biliar
armazenar	Armazene em +4 grau
Envio	UN2811 Sólidos tóxicos, orgânicos, nsa, Classe de perigo: 6.1; Rótulos: 6.1-Materiais venenosos, nome técnico obrigatório.
Incompatibilidades	Incompatível com oxidantes (cloratos, nitratos, peróxidos, permanganatos, percloratos, cloro, bromo, flúor, etc.); o contato pode causar incêndios ou explosões. Manter afastado de materiais alcalinos, bases fortes, ácidos fortes, oxoácidos, epóxidos, metotrexrato de sódio, fontes de calor.
Referências	1) Schlisky (1998), Farmacologia Bioquímica e Clínica de 5-Fluorouracil; Oncologia, 12 13

5-Produtos e matérias-primas para preparação de fluorouracil

Matérias-primas	Sodium Methoxide-->Ethyl formate-->Ethyl fluoroacetate-->Potassium ethylate-->Diethyl sulfate-->Hydrochloric acid-->Methyl carbamimidothioate-->SODIUM FLUOROACETATE-->5-ÁCIDO FLUOROORÓTICO HIDRATADO 98
Produtos de preparação	4-Amino-2-chloro-5-fluoropyrimidine-->Fluorocytosine-->Tegafur-->O,O'-BIS(TRIMETHYLSILYL)-5-FLUOROURACIL-->2,4-Dichloro-5-fluoropyrimidine-->2,4-DICHLORO-6-FLUOROPYRIMIDINE-->Floxuridine-->PARABANIC ACID-->Formaldehyde-->Ácido barbitúrico

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